БАДы для иммунитета

	Цитокины (/ˈsaɪtəkaɪn/)[1] — это обширная и неоднородная категория небольших белков (~5–25 кДа[2]), играющих важную роль в передаче клеточных сигналов. Цитокины вырабатываются широким спектром клеток, включая иммунные клетки, а также эндотелиальные клетки, фибробласты и различные типы клеток соединительной ткани.

Цитокины не обладают антигенной специфичностью, поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна.
Цитокины служат связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом, влияют на выраженность воспалительного и иммунного ответа, передают сигналы клеткам через рецепторы на их поверхности.
Цитокины — важные биомаркеры воспаления и иммунного ответа. Их мониторинг позволяет оценивать тяжесть заболеваний, прогнозировать исход и оптимизировать терапию.
Цитокиновый шторм (гиперцитокинемия) — это чрезмерная и неконтролируемая активация иммунной системы, приводящая к массивному выбросу провоспалительных цитокинов. Это состояние вызывает системное воспаление, повреждение тканей и может привести к полиорганной недостаточности. Цитокиновые штормы наблюдаются при тяжелых инфекциях (например, COVID-19), сепсисе, аутоиммунных заболеваниях и после некоторых видов иммунотерапии.

По своим функциям цитокины можно разделить на следующие группы:

1. Воспалительные – усиливают воспаление (IL-1, IL-6, TNF-α ФНО-α).
2.Противовоспалительные – подавляют воспаление (IL-10, TGF–α,TGF-β ).
3.Модуляторы иммунного ответа – регулируют активность иммунных клеток (IL-2, IL-4, IFN-γ).
4.Факторы роста – стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток (TGF–α, TGF-β).

[3]	Индукторная фракция трансфер факторов самая большая по молекулярному весу в диапазоне 7-10 кД

Эта фракция обучает киллерные клетки действовать быстро, эффективно и точно в отношении клеток, зараженных вирусами, измененных клеток, бактерий,паразитов, грибов, стареющих клеток.[3]
Антигенспецифическая фракция трансфер факторов средняяно молекулярному весу в диапазоне 5-8 кД — является набором своеобразных инструкций для наивных лимфоцитов для их окончательного превращения в высокоэффективные Т-клетки, которые создадут свой клон и все они будут охотиться и бороться сконкретным антигеном, который и был указан в инструкции — молекуле антигенспецифичного трансфер фактора.[3]
Супрессирующая фракция трансфер факторов самая маленькая по весу в диапазоне примерно 3,5-5 КД — переключает активность иммунных клеток на снижение и прекращение воспаления. Эту группу трансфер факторов можно назвать противовоспалительной. Именно это свойство трансфер факторов нужно для того, чтобы иммунные клетки сами снизили свою убийственную активность, повреждающую свои нормальные клетки и ткани при таких процессах как аутоиммунные, аллергические, хронические воспалительные, при разлитом inflammation-процессе (воспалительном), который развивается в стареющем организме. (Можно даже сказать, что это и есть тот
самый «эликсир молодости», который веками ищут алхимики и волшебники).[3]

	Механизм действия Трансфер факторов на Т-лимфоциты

Богатые пролином полипептиды (БПП) — это небольшие иммунные сигнальные пептиды, которые были независимо обнаружены в молозиве и других источниках, таких как плазма крови, в США, Чехословакии и Польше.[21] Поэтому в литературе они встречаются под разными названиями, в том числе колостринин, CLN, трансферный фактор и БПП. Они действуют как сигнальные молекулы, ускоряющие созревание клеток иммунной системы.[22]

Когда бактерии, вирусы, грибы или онкоклетки встречаются с Т-лимфоцитом последний вырабатывает факторы переноса, в которых содержится информация о контакте с данным патогеном. Сигнал от Т-клетки (агента приобретенного иммунитета) воспринимают рецепторы CD56-лимфоцитов, которые также называют натуральными киллерами (NK-клетки - агенты врожденного иммунитета). Происходит активация NK-клеток на синтез интерферона-гамма (IFNs-γ), вызывающего далее каскад событий с целью формирования защитного ответа клетки-мишени. Данный механизм демонстрирует согласованность действий различных звеньев иммунной системы при участии трансфер факторов в обмене информацией между ними.[7]

ТФ являются молекулами иммунной памяти. Часть маленькой молекулы
ТФ кодирует антигенную структуру организмов, воспринимаемых иммунной
системой в качестве угрозы. Определенная последовательность аминокислот
дает информацию о распознавании или запоминании этой угрозы с тем, чтобы в
соответствии с этим запрограммировать нейтральные Т-лимфоциты. Этот
набор Т-клеток увеличивается и включает цитотоксический лимфоцит (CTL),
клетки Т-хелперы (ТН0, ТН1, ТН2), природные клетки-киллеры (NK) и
Т-регуляторные клетки. Молекула ТФ располагается на верхушке «Н»
подобного рецептора Главного комплекса гистосовместимости (МНС).
После этого соединение ТФ и МНС превращается в уникальную антигенспецифичную зону распознавания, готовую к контакту со своей реципрокной структурой в среде патогенных угроз.

Очевидно, что ТФ сами по себе не оказывают непосредственного
воздействия на стимуляцию иммунитета. Скорее всего, в результате
воздействия ТФ на иммунные клетки высвобождаются такие медиаторы как
интерлейкины. Антигенпрезентирующая клетка должна обработать антигенные
структуры микроба и выработать соответствующий пептид, в частности, ТФ.
Затем антиген презентируется нейтральной Т-клетке любого типа или класса
CD. Данный процесс представляет собой одно из звеньев общей цепи. Вначале
МНС должен принять ТФ. Затем по сигналу Т-клетка экспрессирует рецепторы
интерлейкина-2 (IL-2) и вырабатывается сам IL-2. Благодаря положительной
обратной связи, Т-клетка становится очень активной. Во время презентации
антигена дополнительно образуются другие цитокины.
Эти процессы происходят в лимфоидной ткани, где в большом количестве присутствуют NK клетки и другие Т-клетки. Таким образом, окружающие клетки также
активизируются, и в них увеличивается количество как IL-2, так и других
интерлейкинов. Имеются данные о том, что хотя NK-клетки и содержат
рецепторы для ТФ, они используют их не в целях распознавания, а скорее в
целях управления ранней иммунной реакцией. Таким образом, усилительную
функцию следует рассматривать, вероятно, как результат процесса обучения,
осуществляемого ТФ.

Отмечено, что антиген-презентирующий компонент ТФ значительно
сокращает время выработки антител, ускоряя представление антигенов
иммунокомпетентным клеткам. Не менее важным аспектом влияния этого
компонента ТФ является неспецифическая активация макрофагальных реакций,
способствующая завершенному фагоцитозу, распознаванию любых антигенов
макрофагами и их презентации другим иммунокомпетентным клеткам. Было
установлено, что ТФ значительно активнее, чем широко известные
иммуномодуляторы (эхинацея, алоэ и т. д.). ТФ усиливает активность НК на
103 %, ТФ Плюс, отличающийся добавлением природных растительных
иммуномодуляторов и адаптогенов, на 243 %, ТФ Эдвэнсд (Трай-Фактор)–
283 %, тогда как эхинацея – на 43 %, алоэ – на 15 % [4].
Обобщение широкого круга иммунологических исследований ТФ позволяет прийти к заключению, что он оказывает следующие виды действия на иммунную систему [6]:
• Регулирует клеточное и гуморальное звено иммунной системы, в
частности, повышает активность естественных лимфоцитов-киллеров,
которые стимулируют выработку иммуноцитокинов;
• Является иммунорегулятором про- и контрвоспалительных цитокинов;
• Стимулирует Т-клеточный иммунитет, восстанавливает соотношение Тхелперы/Т-супрессоры, повышает цитотоксичность лимфоцитов;
• Увеличивает цитотоксический потенциал NK-клеток;
• Вызывает образование в организме эндогенных интерферонов.
• Восстанавливает активность клеток-интерферонпродуцентов;
• Вызывает неспецифическую активацию макрофагов;
• Способствует завершенному фагоцитозу;
• Способствует распознаванию антигенов макрофагами;
• Ускоряет этап презентации антигенов иммунокомпетентным клеткам;
• Сокращает время выработки антител;
• Усиливает местный иммунитет за счет снижения свободнорадикального
окисления липидов и повышения стабильности цитомембран, что
оказывает протекторное действие на эпителиальный покров слизистых,
увеличивая конкурентную адгезию на них полезной микрофлоры;
• Способствует быстрой элиминации вирусов;
• Уменьшает иммунодепрессию, вызванную ксенобиотиками, лекарствами
и канцерогенами;
• Резко сокращает частоту обострений при хронических заболеваниях,
улучшает качество жизни больных;
• Повышает эффективность антибактериальных и антивирусных лекарств,
хорошо совместим со всеми средствами традиционного лечения
различных заболеваний, нередко уменьшая потребность в них;
• Совместим с химио- и лучевой терапией онкобольных, снижает их
побочные, токсические осложнения; повышает иммунитет.
• Не вызывает аллергии, не имеет побочных эффектов, не имеет
противопоказаний.
Из статьи Transfer Factor: Myths and Facts в журнале ПАБМед 2020 года,
ТФ может стимулировать выработку лимфокинов, в частности фактора, ингибирующего миграцию (MIF) (15, 22), который, как мы теперь знаем, обладает плейотропными функциями, включая активацию макрофагов, заживление ран и даже активацию Т-лимфоцитов после стимуляции митогенами или антигенами.
Другим предполагаемым механизмом действия ТФ является повышение уровня интерферона-гамма. Большинство исследований по этому вопросу было опубликовано группой Эстрады-Парры в Мексике, которая наблюдала повышение уровня интерферона-гамма in vivo после использования неантигенспецифического ТФ (25). Позже в ходе различных in vitro исследований им удалось выявить повышение уровня интерферона-гамма и интерлейкина-2, а также снижение уровня интерлейкина-4 (11,26). В других in vitro моделях DLE способствовал увеличению экспрессии TLR-2 и TLR-4, а также цАМФ. Эти результаты коррелировали с увеличением выработки IL-8, IL-6 и снижением уровня TNF-α (27, 28) (таблица 1).

Основные группы цитокинов:

Интерлейкины

ИЛ-1- продуцируют макрофаги, В - клетки, моноциты, дендритные клетки. Рецепторы CD121a/IL1R1, CD121b/IL1R2 в Т-хелперных клетках (стимуляция), в В - клетках(созревание и размножение), NK-клетки(активация), макрофаги, эндотелий(воспаление, в небольших количествах вызывает реакцию острой фазы, в больших количествах вызывает лихорадку).

Ил-2-продуцируют Th1-клетки, рецепторы CD25/IL2RA, CD122/IL2RB, CD132/IL2RG, целевые клетки Т-клетки, В-клетки, NK-клетки, макрофаги, олигодендроциты. Cтимулирует рост и дифф-ку Т-клеточного ответа. Может использоваться в иммунотерапии для лечения рака или подавления реакции у пациентов после трансплантации. Также использовался в клинических испытаниях (ESPIRIT. Stalwart) для повышения уровня CD4 у ВИЧ-положительных пациентов.

ИЛ-3-продуцируют активированные Тh, тучные клетки, NKклетки, эндотелий, эозинофилы, рецепторы CD123/IL3RA, CD131/IL3RB, целевые клетки гемопоэтические стволовые, дифференцировка и пролиферация миелоидных клеток-предшественников в, например, эритроциты, гранулоциты, тучные клетки- рост и выброс гистамина.

ИЛ-4продуцируют Th2-клетки, только что активированные наивные CD4+-клетки, CD4+-клетки памяти, тучные клетки, макрофаги.
Рецепторы-CD124/IL4R, CD132/IL2RG, на
Актив. В - клетки (пролиферация и дифференцировка, синтез IgG1 и IgE. Важная роль в аллергической реакции (IgE),
Т-клетки(распространение).
Эндотелийповышают экспрессию сосудистых клеток молекул адгезии (VCAM-1), способствующих адгезии лимфоцитов.

ИЛ-5-продуцируют Th2, тучные клетки, эозинофилы.
Рецепторы CD125/IL5RA, CD131/IL3RB Целевые: эозинофилы, В - клетки (производство
дифференцировка, выработка IgA).

ИЛ-6-продуцируют макрофаги, Th2, В - клетки, астроциты, эндотелий.
Рецепторы CD126/IL6RA, CD130/IL6RB Целевые: активированные В - клетки (дифференцировка в плазматические клетки),
плазматические клетки (секреция антител),
гемопоэтические стволовые клетки (дифференциация),
Т-клетки (побуждает острая фаза реакции, кроветворение, дифференциация, воспаление).

Ил-7 продуцируют стромальные клетки костного мозга и стромальные клетки тимуса. Рецепторы: CD127/IL7RA, CD132/IL2RG Целевые пре-/про-В-клетка, пре-/про-Т-клетка, NK-клетки (дифференцировка и пролиферация лимфоидных клеток-предшественников, участвующих в выживании, развитии и гомеостазе В-, Т- и NK-клеток, ↑провоспалительные цитокины).

IL-8-продуцируют макрофаги, лимфоциты, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки CXCR1/IL8RA, CXCR2/IL8RB/CD128. Целевые нейтрофилы, базофилы, лимфоциты, Нейтрофилы хемотаксис.

ИЛ-9-продуцируют Th2-клетки, в частности CD4+ хелперные клетки. Рецепторы CD129/IL9R Т - клетки, В - клетки Усиливает действие IgM, IgG, IgE, стимулирует тучные клетки.

ИЛ-10-продуцируют моноциты, Клетки Th2, CD8+ Т-клетки, тучные клетки, макрофаги, В - клетка подмножество. Рецепторы CD210/IL10RA, CDW210B/IL10RB. Целевые макрофаги- выработка цитокинов, В - клетки-активация, тучные клетки,
Клетки Th1 подавляет выработку цитокинов Th1 (IFN-γ, TNF-β, IL-2),
Клетки Th2-Стимуляция

Ил-11-продуцирует строма костного мозга.Рецепторы IL11RA-строма костного мозга, белок острой фазы вырабатывается, образуются остеокласты.

Ил-12-продуцируют дендритные клетки, В - клетки, Т - клетки, макрофаги.
Рецепторы CD212/IL12RB1, IR12RB2. Целевые активированные Т-клетки, дифференцировка в цитотоксические Т-клетки с помощью IL-2, ↑ ИФН-γ, ФНО-α, ↓ ИЛ-10, NK-клетки, ↑ IFN-γ, ФНО-α.

Ил-13-продуцируют активированные Th2-клетки, тучные клетки, NK-клетки. Рецепторы IL13R, целевые Т-клетки, В-клетки, макрофаги. Стимулирует рост и дифференцировку В-клеток (IgE), подавляет Th1-клетки и выработку воспалительных цитокинов макрофагов (например, IL-1, IL-6), ↓ IL-8, IL-10, IL-12).

Ил-14-продуцируют Т-клетки и некоторые злокачественные В-клетки активированные В - клетки. Ил-14 контролирует рост и размножение В-клеток, подавляет секрецию иммуноглобулинов.

Ил-15-продуцируют мононуклеарные фагоциты (и некоторые другие клетки), особенно макрофаги, после заражения вирусом (вирусами). Рецепторы IL15RA. Целевые: Т-клетки, активированные В-клетки. Стимулирует выработку естественных клеток-киллеров

Ил-16-продуцируют лимфоциты, эпителиальные клетки, эозинофилы, CD8+ Т-клетки.
Рецептор CD4(гликопротеин, который служит корецептором для Т-клеточного рецептора (TCR). Целевые: CD4+ Т-клетки (Th-клетки) функция- CD4+ хемоаттрактант

Ил-17-продуцируют Т-хелперы 17-го типа (Th17). Рецепторы CDw217/IL17RA, IL17RB. Целевые эпителий, эндотелий. Функция остеокластогенез, ангиогенез, ↑ провоспалительных цитокинов.

Ил-18-продуцируют макрофаги. Рецепторы CDw218a/IL18R1. Целевые Th1, NK Функция вызывает выработку ИФН-γ, ↑ активность NK.

Ил-19 -рецептор IL20R -

Ил-20-продуцируют активированные кератиноциты и моноциты.Рецепторы IL20R Функция: регулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов

Ил-21-продуцируют активированные Т-хелперы, NKT-клетки. Рецепторы IL21R. Целевые: все лимфоциты, дендритные клетки ко-стимулирует активацию и пролиферацию CD8+ Т-клеток, усиливает цитотоксичность NK-клеток, увеличивает пролиферацию, дифференцировку и переключение изотипов В-клеток под воздействием CD40, способствует дифференцировке Th17-клеток

Ил-22-продуцируют Т-хелперы 17-го типа (Th17). Рецепторы: IL22R. Функция: выработка дефензинов эпителиальными клетками. Активирует STAT1 и STAT3 и увеличивает выработку белков острой фазы, таких как сывороточный амилоид А, альфа-1-антихимотрипсин и гаптоглобин в клеточных линиях гепатомы.

Ил-23-продуцируют макрофаги, дендритные клетки. Рецепторы: IL23R. Функция: Поддержание клеток, продуцирующих интерлейкин-17, усиливает ангиогенез, но снижает инфильтрацию CD8 Т-клетками

Ил-24-продуцируют меланоциты, кератиноциты, моноциты, Т - клетки. Рецепторы: IL20R. Функция: играет важную роль в подавлении роста опухоли, заживлении ран и лечении псориаза, влияя на выживаемость клеток и экспрессию воспалительных цитокинов.

Ил-25-продуцируют Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы, макрофаги, эпителиальные клетки слизистой оболочки. Рецепторы: LY6E, Функция: вызывает выработку ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, которые стимулируют эозинофильное размножение.

Ил-26 -продуцируют Т- клетки, моноциты. Рецепторы: IL20R1. Функция: усиливает секрецию ИЛ-10 и ИЛ-8 и экспрессию CD54 на поверхности эпителиальных клеток.

Ил-27-продуцируют макрофаги, дендритные клетки. Рецепторы: IL27RA Функция: Регулирует активность В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов

Ил-28-Рецептор:IL28R Функция:Играет важную роль в иммунной защите от вирусов

Ил-29-Функция:Участвует в защите организма от микробов

Ил-30-Образует одну цепь IL-27

Ил-31-продуцируют клетки Th2. Рецепторы: IL31RA. Может играть роль в воспалении кожи

Ил-32 - Функция: стимулирует моноциты и макрофаги секретировать TNF-α, IL-8 и CXCL2

Ил-33-продуцируют эпителиальные клетки. Функция: Стимулирует хелперные Т-клетки к выработке цитокина 2-го типа

Ил-35-продуцируют регуляторные Т - клетки. Функция: подавление активации Тh

Ил-36- Функция: Регулирует реакции дендритных клеток и Т-клеток.

	Рис. 1.4. Типы адаптивного иммунитета.

При гуморальном иммунитете В-лимфоциты секретируют антитела, которые элиминируют внеклеточных микробов. При клеточно-опосредованном иммунитете некоторые Т-лимфоциты секретируют растворимые белки, называемые цитокинами, которые рекрутируют и активируют фагоциты для разрушения поглощен- ных ими микробов, а другие Т-лимфоциты убивают инфицированные клетки

	Рис. 1.6. Клональная селекция.

Зрелые лимфоциты с рецепторами к разным антигенам образуются до контакта с этими антигенами. Клоном называется популяция лимфоцитов с идентичными антигенными рецепторами и, таким образом, специфичностью; все эти клетки предположительно берут начало от одной клетки-предшественника. Каж- дый антиген (например, Х и Y) выбирает предсуществующий клон специфических лимфоцитов и стимулирует их пролиферацию и дифференцировку в этом клоне. На схеме показаны только В-лимфоциты, дающие начало антитело-секретирующим клеткам, но тот же принцип относится и к Т-лимфоцитам. Изо- браженные антигены являются поверхностными молекулами микробов, но клональная селекция распространяется на все внеклеточные и внутриклеточные антигены
В отличие от других лимфоцитов, только Т- и В-клетки экспессируют антиген-связывающие рецепторы. Т-клетки дифференцируются в тимусе, а В-лимфоциты в костном мозге.

	Рис. 1.7. Первичные и вторичные иммунные ответы.

Свойства памяти и специфичности могут быть продемонстрированы посредством повторных иммунизаций определенными антигенами в экспериментах на животных. Антигены Х и Y индуцируют выработку различных антител (отражение специфичности). Вторичный ответ на антиген Х является более быстрым и сильным, чем первичный ответ (демонстрирует память), и отличается от первичного ответа на антиген У (вновь отражая специфичность). После иммунизации уровни антител со временем снижаются. Уровень вырабатываемых антител указан в виде произвольных значений и варьирует в зависимости от типа воздействия антигена. Показаны только В-клетки, но та же самая особенность отмечается при ответе на антигены Т-клеток. После иммунизации первичный ответ может наступить через 1-3 нед, а вторичный ответ через 2-7 дней, но кинетика варьирует в зависимости от антигена и характера иммунизации
Физиологическая иммунная толерантность формируется по отношению к своим молекулам, представителям нормального микробиома, продуктам питания и к плоду.

Рис. . Основные механизмы врожденного и адаптивного (приобретенного) иммунитета. Механизмы врожденного иммунитета обеспечивают первоначальную защиту от инфекций. Некоторые факторы (например, эпителиальные барьеры) препятствуют инфекции, а другие, например фагоциты, на- туральные клетки-киллеры (NK) и иные врожденные лимфоидные клетки (ILCs), система комплемента, осуществляют элиминацию микробов. Адаптивные иммунные ответы развиваются позднее и опосредо- ваны Т- и В-лимфоцитами и их продуктами. Антитела блокируют инфекционный процесс путем удаление микробов, а Т-лимфоциты направлены на уничтожение внутриклеточных микробов. Кинетика врожденных и адаптивных иммунных ответов может варьировать при различных инфекциях

	Рис 5. Острый воспалительный ответ

Цитокины и другие медиаторы продуцируются макрофагами, дендритными клетками, тучными клетками и другими клетками тканей в ответ на микробные продукты и поврежденные клетки организма. Некоторые из этих медиаторов (например, гистамин, простагландины) увеличивают проницаемость кровеносных сосудов, что приводит к проникновению белков плазмы (например, белков системы комплемента) в ткани, а другие (интерлейкин-1, фактор некроза опухолей) повышают экспрессию молекул адгезии и хемокинов на эндотелии, что способствует перемещению лейкоцитов из крови в ткани, где лейкоциты разрушают микробы, удаляют поврежденные клетки и способствуют усилению воспаления и регенерации.

Источники:
1.«ЦИТОКИН». dictionary.cambridge.org. Получено 27 сентября 2024. https://dictionary.cambridge.org/us/dictionary/english/cytokine

2.Иммунобиология Джейнвей. Гарленд Сайенс. 2017. С. 107. ISBN 978-0-8153-4551-0.
https://en.wikipedia.org/wiki/Special:BookSources/978-0-8153-4551-0

3.«Не Волшебная таблетка» Арьяева М.М. 2024 г.

4. У. Дж. Хеннен. Трансфер Фактор-Плюс: Идеальная комбинация
   биологически активных веществ для оптимального иммунитета. Под редакцией
   Ю.П. Гичева и Э. Огановой. – Новосибирск. – 2001. - 73 с.

5. Методические рекомендации министерства Здравоохранения и Социального
   развития РФ «Иммунореабилитация инфекционно-воспалительных и
   соматических заболеваний с использованием Трансфер Фактора». – Москва 2004.

6. Халтурина Е. Трансфер Фактор – новое поколение иммуномодуляторов и
   адаптогенов//12 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». 2005.

7.Archives of Medical Research Volume 51, Issue 7, October 2020, Pages 613-622
Archives of Medical Research Review Article Transfer Factor: Myths and Facts
Author links open overlay panel Alejandro E. Macias a, Eduardo Guaní-Guerra a b c
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0188440919311920?via%3Dihub

https://eduherald.ru/article/view?id=20695